Бактериофаги и их использование в лечении кишечных патологий

Бактериофагами являются специфические вирусы, избирательно атакующие и поражающие микробы. Размножаясь внутри клетки, они разрушают бактерии. При этом патогенная микрофлора уничтожается, а полезная – сохраняется.

Использование этих вирусов было предложено еще в начале века для лечения инфекционных заболеваний. Однако интерес к ним во многих странах мира был утрачен после появления антибиотиков. Сегодня интерес к данным вирусам возвращается.

Вконтакте

Инструкция по применению «Стафилококкового бактериофага»

Отзывы «Бактериофаг стафилококковый» собирает только положительные. Рассмотрим более подробно инструкцию к нему.

Лекарственная форма – раствор для наружного и внутреннего применения.

Форма выпуска: по 100, 50, и 20 мл в стеклянных флаконах, упакованных в картонную пачку по 1, 4, 10 шт.

Состав: отфильтрованный лизат патогенных штаммов стафилококка, консервант хиноном.

Описание: бесцветная прозрачная или слегка окрашенная жидкость без осадка. Является иммунобиологическим препаратом.

Это подтверждают многочисленные отзывы. «Бактериофаг стафилококковый» оказывает следующее действие на микробы и человеческий организм. Содержащиеся в растворе фагоциты обладают свойством дифференцировать бактерии и выбирать чувствительные к бактериофагу микроорганизмы, вызывая их разрушение, и размножаться, порождая новые себе подобные клетки. На клетки человеческого организма фагоциты не оказывают губительного действия, не причиняют им вред.

Для чего применяются?

Бактериофаги применяются в комплексном лечении и профилактике кишечных инфекций. Их использование целесообразно при:

повторяющихся эпизодах кишечных инфекций;
резистентности к антибиотикам;
аллергических реакциях на антимикробные препараты;
возможном риске тяжелых системных реакций;
тяжелой сопутствующей хронической патологии;
маленьком возрасте пациента (до 1 года).

Целесообразность применения того или иного бактериофага определяет врач-инфекционист или гастроэнтеролог. Для начала такого специфического лечения необходимо специфическое подтверждение диагноза кишечной инфекции, то есть обнаружение патогенной бактерии в биологической жидкости пациента.
Рекомендуем почитать:

Энтеробактерии в кале у ребенка: опасно ли это и как лечить?

Применение раствора с помощью ингалятора

Раствор стафилококкового бактериофага можно использовать в компрессорном ингаляторе. Этот способ можно применять при фарингите, трахеите, бронхите, пневмонии, вызванных стафилококком.

Как проводятся ингаляции «Бактериофагом стафилококковым»?

Следует соблюдать ряд правил:

раствор должен быть комнатной температуры (высокая температура инактивирует препарат);
разводить нужно в пропорции 1:1 стерильным раствором натрия хлорида 0,9%;
необходимо соблюдать чистоту используемой маски и камеры ингалятора, чтобы исключить смешивание бактериофага с другими веществами, способными вызвать инактивацию препарата.

Показания для назначения

При различных гнойных и воспалительных патологиях рекомендуется использовать для лечения бактериофаг поливалентный. Отзывы, инструкция лекарства предупреждают пациентов о том, что принимают его только по назначению специалиста. Показаниями для назначения служат следующие патологические состояния:

заболевания ЛОР-органов (трахеит, бронхит, отит, ангина, ларингит);
воспалительные процессы в мочеполовой системе (пиелонефрит, цистит, кольпит, аднексит, уретрит);
заболевания кожи, осложненные вторичной бактериальной инфекцией;
инфекции пищеварительного тракта (дисбактериоз, холецистит);
абсцессы, ожоги, фурункулы, карбункулы, флегмона;
офтальмологические патологии (конъюнктивит, гнойные инфекции).

Такие же показания к применению имеет и схожий по составу препарат – бактериофаг комплексный. Инструкция разрешает применять его также для профилактики инфекций после хирургического вмешательства. В период лечения необходимость дополнительного применения пробиотиков отсутствует. Пиобактериофаги подходят для лечения вялотекущих бактериальных инфекций.

Цена на данный препарат

Итак, на медикамент «Бактериофаг стафилококковый» цена колеблется по регионам: от 756 руб. до 1016 руб. за 100 мл, от 665 руб. до 957 руб. за 4 флакона по 20 мл.

Например, в Томске 100 мл стоит 756 руб., а в Санкт-Петербурге – 1016 руб., в Москве – 804 руб., в Челябинске – 786 руб.

Таким образом, бактериофаги можно заслуженно назвать безопасным и эффективным средством в борьбе с болезнетворными бактериями, обладающим рядом преимуществ над другими препаратами, направленными на борьбу с болезнетворными микроорганизмами.

Как принимать?

Дозировку, необходимую в конкретном случае, определяет только лечащий врач. Она будет зависеть от поставленного диагноза и возраста пациента. Способ применения лекарства также зависит от вида патологического процесса. При гнойно-воспалительных недугах раствор показано принимать перорально. Местное применение препарата возможно в виде орошения, примочек и тампонов. Более эффективным является комплексное применение поливалентного бактериофага.

Для лечения патологий ЛОР-органов средство используют для промывания, закапывания носовой и ушной полости. Положительный результат дает использование турунд, смоченных раствором. В слуховые проходы их вставляют с особой осторожностью, чтобы не нарушить целостность барабанных перепонок. Процедуру повторяют не менее трех раз в день. При тонзиллите медикамент используют для полоскания ротовой полости.

При лечении заболеваний желудочно-кишечного тракта бактериофаг комплексный принимают вовнутрь. Предварительно пациенту показано сдать анализ кала, который поможет определить чувствительность возбудителя к активным компонентам. Для лечения воспалительных процессов мочевыводящей системы лекарственную жидкость вводят в мочевой пузырь с помощью катетера. Для усиления терапевтического эффекта врачи могут дополнительно назначать прием бактериофагов в форме таблеток.

Особые указания

Перед каждым применением флакон с бактериофагом необходимо встряхивать и осматривать. Если имеется помутнение – препарат нельзя использовать. Во избежание попадания в емкость бактерий из внешней среды, следует придерживаться некоторых правил:

С особой тщательностью вымыть руки.
Спиртовым раствором обработать колпачок.
Не открывая пробку, снять с нее защитную оболочку.
Если пробка все же открылась, не допускать ее контакта с поверхностями стола. Можно положить на пропитанную спиртом салфетку.
После использования, необходимо держать флакон закрытым.

При использовании малых доз – от 2 до 8 капель, препарат необходимо отбирать из флакона с помощью стерильного шприца объемом 0,5-1 мл. Сведения о возможном влиянии приема бактериофага на способность управлять транспортными средствами или точными механизмами, отсутствуют. В розничной аптечной сети лекарственное средство отпускается без врачебного рецепта.

Что такое Klebsiella pneumoniae — симптомы, диагностика и лечение у детей и взрослых
Как лечить золотистый стафилококк в горле народными средствами и препаратами
Стрептококк группы Б у детей и взрослых — симптомы и пути распространения, диагностика и методы лечения

Семь дней творения

Современные методы синтетической биологии позволяют не только вносить различные модификации в фаговые геномы, но и создавать полностью искусственные активные фаги. Технологически это несложно, нужно только синтезировать фаговый геном и ввести его в бактериальную клетку, а там он уже сам запустит все процессы, необходимые для синтеза белков и сборки новых фаговых частиц. В современных лабораториях на эту работу уйдет всего несколько дней.

Генетические модификации применяют, чтобы изменить специфичность фагов и повысить эффективность их терапевтического действия. Для этого наиболее агрессивные фаги снабжают узнающими структурами, связывающими их с целевыми бактериями. Также в вирусные геномы дополнительно встраивают гены, кодирующие токсические для бактерий белки, нарушающие метаболизм, — такие фаги более смертоносны для бактерий.

Бактерии имеют несколько механизмов защиты от антибиотиков и бактериофагов, один из которых — разрушение вирусных геномов ферментами рестрикции

, действующими на определенные нуклеотидные последовательности. Для увеличения терапевтической активности фагов можно за счет вырожденности генетического кода так «переформатировать» последовательности их генов, чтобы минимизировать число нуклеотидных последовательностей, «чувствительных» к ферментам, одновременно сохранив их кодирующие свойства.

Универсальный способ защиты бактерий от всех внешних воздействий — так называемые биофильмы

, пленки из ДНК, полисахаридов и белков, которые бактерии создают совместными усилиями и куда не проникают ни антибиотики, ни терапевтические белки. Такие биопленки — головная боль врачей, так как они способствуют разрушению зубной эмали, образуются на поверхности имплантов, катетеров, искусственных суставов, а также в дыхательных путях, на поверхности кожи и т. п. Для борьбы с биофильмами были сконструированы особые бактериофаги, содержащие ген, кодирующий специальный литический фермент, разрушающий бактериальные полимеры.

Ферменты «от бактериофага»
Большое число ферментов, сегодня широко использующихся в молекулярной биологии и генетической инженерии, были открыты в результате исследований бактериофагов.
Традиционная схема клонирования (встраивания чужеродной ДНК) с использованием в качестве «вектора» плазмиды (внехромосомного генетического элемента, присущего многим штаммам бактерий) начинается с разрезания плазмидной ДНК и вырезания нужного участка хромосомной ДНК с помощью фермента рестриктазы. Затем фрагмент клонируемой ДНК встраивается в плазмиду, которая вводится в бактерию, благодаря чему она становится способной производить чужеродный белок, закодированный во встроенном фрагменте
Одним из таких примеров являются ферменты рестриктазы — группа бактериальных нуклеаз, расщепляющих ДНК. Еще в начале 1950-х гг. было обнаружено, что бактериофаги, выделенные из клеток одного штамма бактерий, зачастую плохо размножаются в близкородственном штамме. Обнаружение этого феномена означало, что у бактерий есть система подавления размножения вирусов (Luria & Human, 1952). В результате была открыта ферментативная система рестрикции-модификации, с помощью которой бактерии разрушали попавшую в клетку чужеродную ДНК. Выделение рестриктаз (эндонуклеаз рестрикции) дало в руки молекулярных биологов бесценный инструмент, позволивший манипулировать ДНК: встраивать одни последовательности в другие или вырезать необходимые фрагменты цепи, что в итоге привело к разработке технологии создания рекомбинантной ДНК.
Еще один широко используемый в молекулярной биологии фермент — ДНК-лигаза бактериофага Т4, которая «сшивает» «липкие» и «тупые» концы двуцепочечных молекул ДНК и РНК. А недавно появились генно-модифицированные варианты этого фермента с большей активностью.
От бактериофагов ведут свое происхождение и большинство используемых в лабораторной практике РНК-лигаз, которые «сшивают» одноцепочечные молекулы РНК и ДНК. В природе они в основном служат для починки сломанных молекул РНК. Исследователи наиболее часто используют РНК-лигазу бактериофага Т4, с помощью которой можно «пришить» одноцепочечные полинуклеотиды к РНК-молекулам, чтобы пометить их. Такой прием применяется для анализа структуры РНК, поиска мест связывания РНК с белками, олигонуклеотидного синтеза и т. д. Недавно среди рутинно используемых ферментов появились термостабильные РНК-лигазы, выделенные из бактериофагов rm378 и TS2126 (Nordberg Karlsson, et al., 2010; Hjorleifsdottir, 2014).
Из бактериофагов получены и некоторые из еще одной группы чрезвычайно важных ферментов — полимераз. Например, очень «точная» ДНК-полимераза бактериофага Т7, которая нашла применение в различных областях молекулярной биологии, таких как сайт-направленный мутагенез, но в основном ее используют для определения первичной структуры ДНК.
Химически модифицированная ДНК-полимераза фага Т7 была предложена как идеальный инструмент для секвенирования ДНК еще в 1987 г. (Tabor & Richardson, 1987). Модификация этой полимеразы увеличила эффективность ее работы в несколько раз: скорость полимеризации ДНК при этом достигает более 300 нуклеотидов в секунду, поэтому ее можно использовать для амплификации больших фрагментов ДНК. Этот фермент стал предшественником секвеназы — генно-инженерного фермента, оптимизированного для секвенирования ДНК в реакции Сэнгера. Секвеназа отличается высокой эффективностью и способностью включать в последовательность ДНК нуклеотидные аналоги, используемые для улучшения результатов секвенирования.
Происхождение от бактериофагов ведут и используемые в молекулярной биологии основные РНК-полимеразы (ДНК-зависимые РНК-полимеразы) — ферменты, которые катализируют процесс транскрипции (считывание РНК-копий с матрицы ДНК). К ним относятся SP6-, T7- и Т3-РНК-полимеразы, названные в честь соответствующих бактериофагов SP6, Т7 и Т3. Все эти ферменты используются для синтеза «в пробирке» антисмысловых РНК-транскриптов, меченых РНК-зондов и т. д.
Первым полностью секвенированным ДНК-геномом стал геном фага φ174 длиной свыше 5 тыс. нуклеотидов (Sanger et al., 1977). Эту расшифровку осуществила группа английского биохимика Ф. Сэнгера, создателя известного одноименного метода секвенирования ДНК.
Полинуклеотидкиназы катализируют перенос фосфатной группы от молекулы АТФ к 5′-концу молекулы нуклеиновой кислоты, обмен 5′-фосфатных групп или фосфорилирование 3′-концов мононуклеотидов. В лабораторной практике наибольшее распространение получила полинуклеотидкиназа бактериофага Т4. Она обычно используется в экспериментах для мечения ДНК радиоактивным изотопом фосфора. Полинуклеотидкиназа также используется для поиска сайтов рестрикции, ДНК и РНК дактилоскопии, синтеза субстратов для ДНК или РНК-лигаз.
В молекулярно-биологических экспериментах также находят широкое применение такие ферменты бактериофагов, как полинуклеотидкиназа фага Т4, обычно используемая для мечения ДНК радиоактивным изотопом фосфора, ДНК и РНК дактилоскопии и др., а также ферменты, расщепляющие ДНК, которые используются для получения одноцепочечных ДНК-матриц для секвенирования и анализа нуклеотидного полиморфизма.

Методами синтетической биологии удалось разработать и бактериофаги, вооруженные самым изощренным оружием, которое бактерии используют против самих фагов. Речь идет о бактериальных системах CRISPR-Cas, представляющих собой комплекс фермента нуклеазы, расщепляющей ДНК, и РНК-последовательности, направляющей действие этого фермента на определенный фрагмент вирусного генома. В качестве «указателя» служит кусочек фаговой ДНК, который бактерия сохраняет «на память» в специальном гене. При обнаружении внутри бактерии аналогичного фрагмента этот белково-нуклеотидный комплекс разрушает его.

Разобравшись с механизмом работы систем CRISPR-Cas, исследователи попробовали снабдить подобным «оружием» и самих фагов, для чего в их геном ввели комплекс генов, кодирующий нуклеазу и адресующие последовательности РНК, комплементарные специфическим участкам генома бактерий. «Мишенью» могут выступать гены, ответственные за множественную лекарственную устойчивость. Эксперименты увенчались полным успехом — такие фаги с большой эффективностью поражали бактерии, на которые были «настроены».

Аналоги

Некоторые препараты в своей основе содержат Пиобактериофаг. Аналогами по международному непатентованному наименованию являются:

Секстафаг поливалентный – специфически растворяет болезнетворные бактерии.
Пиополифаг – лизирует патогенные бактериальные клетки, в том числе энтероккоковые.
Поливалентный бактериофаг очищенный жидкий – фильтрат вирусных бактериофагов.
комплексный Пиобактериофаг комбинированный жидкий – уничтожает микробы, не нарушая естественного баланса организма.
Интести-бактериофаг – оказывает специфическое воздействие на ряд бактериальных штаммов.

Безопасность для новорожденных

Особенностью препарата является то, что он разрешен к применению грудничкам. Дозировка назначается, исходя из возраста ребенка:

5 миллилитров — при возрасте до шести месяцев;
10 миллилитров — в возрасте до 12 месяцев;
15 миллилитров — в возрасте до трех лет;
15 — 20 миллилитров — если возраст ребенка составляет 3 — 8 лет;
20 — 30 миллилитров — данная дозировка назначается для детей от восьми лет и старше.

Если для введения используется ректальный способ, то дозировка удваивается, но кратность использования может определить только врач, руководствуясь особенностями индивидуальной переносимости, основного заболевания и целями терапии.

Фаговый дисплей

В наши дни бактериофаги широко применяются также в качестве простых систем для наработки белков с заданными свойствами. Речь идет о разработанной в 1980-х гг. крайне эффективной молекулярно-селекционной методике — фаговом дисплее

. Этот термин был предложен американцем Дж. Смитом, который доказал, что на основе бактериофагов кишечной палочки можно создать жизнеспособный модифицированный вирус, несущий на своей поверхности чужеродный белок. Для этого в фаговый геном внедряется соответствующий ген, который сливается с геном, кодирующим один из поверхностных вирусных белков. Такие модифицированные бактериофаги можно выделить из смеси с фагами дикого типа благодаря способности «чужого» белка связываться со специфичными антителами (Smith, 1985).

Из экспериментов Смита последовало два важных вывода: во-первых, используя технологию рекомбинантных ДНК, можно создавать огромные по разнообразию популяции численностью 106–1014 фаговых частиц, каждая из которых несет на своей поверхности разные варианты белков. Такие популяции назвали комбинаторные фаговые библиотеки

. Во-вторых, выделив из популяции конкретный фаг (например, обладающий способностью связываться с определенным белком или органической молекулой), можно этот фаг размножить в бактериальных клетках и получить неограниченное число потомков с заданными свойствами.

Принципиальная схема процедуры биопеннинга — отбора высокоспецифичных рекомбинантных антител к конкретной мишени-антигену из комбинаторной библиотеки фагового дисплея на основе нитчатых бактериофагов. По: (Тикунова, Морозова, 2009)

С помощью фагового дисплея сегодня производят белки, которые могут избирательно связываться с терапевтическими мишенями, например, экспонированные на поверхности фага М13, способные узнавать и взаимодействовать с опухолевыми клетками. Роль этих белков в фаговой частице заключается в «упаковке» нуклеиновой кислоты, поэтому они хорошо подходят для создания препаратов генотерапии, только в этом случае они формируют частицу уже с терапевтической нуклеиновой кислотой.

На сегодня можно выделить два основных направления применения фагового дисплея. Технология на основе пептидов используется для исследования рецепторов и картирования сайтов связывания антител, создания иммуногенов и нановакцин, а также картирования сайтов связывания субстратов у белков-ферментов. Технология на основе белков и белковых доменов — для отбора антител с заданными свойствами, изучения белок-лигандных взаимодействий, скрининга экспрессируемых фрагментов комплементарной ДНК и направленных модификаций белков.

С помощью фагового дисплея можно вносить узнающие группировки во все виды поверхностных вирусных белков, а также в основной белок, формирующий тело бактериофага. Вводя в поверхностные белки пептиды с заданными свойствами, можно получить целый спектр ценных биотехнологических продуктов. Например, если этот пептид будет имитировать белок опасного вируса или бактерии, узнаваемый иммунной системой, то такой модифицированный бактериофаг представляет собой вакцину, которую можно просто, быстро и безопасно наработать.

Если же концевой поверхностный белок бактериофага «адресовать» на раковые клетки, а к другому поверхностному белку присоединить репортерные группы (например, флуоресцирующие или магнитные), то получится средство для обнаружения опухолей. А если к частице присоединить еще и цитотоксический препарат (а современная биоорганическая химия позволяет легко это сделать), то получится лекарство, направленно действующее на раковые клетки.

Одним из важных применений метода фагового дисплея белков является создание фаговых библиотек рекомбинантных антител, где антигенсвязывающие фрагменты иммуноглобулинов расположены на поверхности фаговых частиц fd или М13. Особый интерес представляют библиотеки антител человека, поскольку такие антитела могут быть использованы в терапии без ограничения. В последние годы только на фармацевтическом рынке США продается около полутора десятка терапевтических антител, сконструированных с использованием этого метода.

Слабые места подобной терапии

Бактериофаги, виды которых «работают» только со «своими» бактериями, так и называются: дизентерийные, стафилококковые, стрептококковые и так далее. Эта особенность считается недостатком полезных вирусов.

Также есть версия, которая, правда, пока только проверяется, что бактериофаги истребляют бактерий до тех пор, пока их много. Как только количество упомянутых микроорганизмов снижается, и бактериофагам становится негде плодиться, они прекращают уничтожение патогенов, тем самым регулируя их число. Поэтому при терапии некоторыми препаратами данного типа приходится проходить повторные курсы. Однако они незаменимы в лечении гнойных ран, отитов, насморка, урологических болезней, гастроэнтероколитов и других. Так, высоким лечебным эффектом обладает биопрепарат «Бактериофаг клебсиелл поливалентный очищенный». Он убивает опасных бактерий клебсиелл, вызывающих пневмонию, сепсис грудничков и новорожденных, ЛОР-болезни, ЖКТ, омфалиты и другие заболевания. Препарат выпускается в ампулах и флаконах. Его используют наружно, местно, внутренне, делают с ним ингаляции и промывания.

Форма выпуска

Основная форма выпуска представлена раствором. Он упаковывается во флаконы объемом 50 или 100 мл в одной коробке и емкостью 20 мл комплектами по 4 штуки, как показано на фото. Другие формы выпуска препарата:

таблетки по 10, 25 или 50 штук, расфасованные по картонным упаковкам;
аэрозоль объемом 25 мл;
мазь во флаконах по 10 или 20 г;
ректальные суппозитории, упакованные по 10 штук.

Категории

АллергологАнестезиолог-реаниматологВенерологГастроэнтерологГематологГенетикГинекологГомеопатДерматологДетский гинекологДетский неврологДетский урологДетский хирургДетский эндокринологДиетологИммунологИнфекционистКардиологКосметологЛогопедЛорМаммологМедицинский юристНаркологНевропатологНейрохирургНефрологОнкологОнкоурологОртопед-травматологОфтальмологПедиатрПластический хирургПроктологПсихиатрПсихологПульмонологРевматологРентгенологСексолог-АндрологСтоматологТерапевтУрологФармацевтФитотерапевтФлебологХирургЭндокринолог

«Счетчики» бактерий

Бактериофаги служат не только разносторонним терапевтическим и «дезинфицирующим» средством, но и удобным и точным аналитическим инструментом микробиолога. К примеру, благодаря своей высокой специфичности они являются природными аналитическими реагентами для выявления бактерий определенного вида и штамма.

В простейшем варианте такого исследования в чашку Петри с питательной средой, засеянную бактериальной культурой, добавляют по капле различные диагностические бактериофаги. Если бактерия окажется чувствительной к фагу, то на этом месте бактериального «газона» образуется «бляшка» — прозрачный участок с убитыми и лизированными бактериальными клетками.

Анализируя размножение фагов в присутствии целевых бактерий, можно количественно определить численность последних. Так как количество фаговых частиц в растворе возрастет пропорционально числу содержавшихся в нем бактериальных клеток, то для оценки численности бактерий достаточно определить титр бактериофага.

Специфичность и чувствительность такой аналитической реакции достаточно высока, а сами процедуры просты в исполнении и не требуют сложного оборудования. Важно, что диагностические системы, основанные на бактериофагах, сигнализируют о наличии именно живого патогена, тогда как другие методы, такие как ПЦР и иммуноаналитические, свидетельствуют лишь о наличии биополимеров, принадлежащих этой бактерии. Такого типа диагностические методы особенно удобны для использования в экологических исследованиях, а также в пищевой индустрии и сельском хозяйстве.

Сейчас для выявления и количественного определения разных штаммов микроорганизмов применяют специальные референсные виды

фагов. Очень быстрые, работающие практически в режиме реального времени аналитические системы могут быть созданы на основе генетически модифицированных бактериофагов, которые при попадании в бактериальную клетку запускают в ней синтез репортерных флуоресцирующих (или способных к люминесценции) белков, таких как
люцифераза
. При добавлении к подобной среде необходимых субстратов в ней будет появляться люминесцентный сигнал, величина которого соответствует содержанию бактерий в образце. Такие «меченные светом» фаги были разработаны для детекции опасных патогенов — возбудителей чумы, сибирской язвы, туберкулеза, а также инфекций растений.

Вероятно, с помощью модифицированных фагов удастся решить и давнюю задачу глобальной важности — разработать дешевые и быстрые методы детекции возбудителей туберкулеза на ранней стадии заболевания. Задача эта очень сложна, поскольку микобактерии, вызывающие туберкулез, отличаются крайне медленным ростом при культивировании в лабораторных условиях. Поэтому диагностика заболевания традиционными методами может затягиваться на срок до нескольких недель.

Фаговая технология позволяет упростить эту задачу. Суть ее в том, что к образцам анализируемой крови добавляют бактериофаг D29, способный поражать широкий спектр микобактерий. Затем бактериофаги отделяют, и образец перемешивают с быстрорастущей непатогенной культурой микобактерий, также чувствительной к этому бактериофагу. Если в крови первоначально имелись микобактерии, которые были инфицированы фагами, то в новой культуре будет также наблюдаться наработка бактериофага. Таким образом можно выявить единичные клетки микобактерий, а сам процесс диагностики с 2–3 недель сокращается до 2–5 дней (Swift & Rees, 2016).